Instabilité Génétique et Cancer

Bases moléculaires de pathologies humaines

Les mécanismes de réparation de l'ADN sont essentiels pour la santé et la survie des organismes. Par conséquent, tous les organismes vivants ont développé divers mécanismes de réparation des lésions de l’ADN. Des défauts héréditaires des mécanismes de réparation de l’ADN sont la cause sous-jacente de maladies susceptibles de provoquer un cancer, comme l'anémie de Fanconi, une maladie caractérisée par une incapacité à réparer les pontages intercaténaires de l’ADN ainsi que les fourches de réplication bloquées. D’autre part, le remaniement métabolique associé à la carcinogenèse induit des lésions de l'ADN. Par conséquent, les cellules cancéreuses dépendent des réponses de la cellule aux lésions de l'ADN pour maintenir leur croissance en présence d'une charge élevée de lésions endogènes ainsi que durant la chimiothérapie.

Notre objectif est de comprendre les mécanismes biochimiques qui sous-tendent les réponses cellulaires aux lésions de l'ADN. Ces mécanismes sont déterminants pour la croissance tumorale et la résistance aux chimiothérapies. Ainsi, nous avons analysé systématiquement la composition protéique des sites de réplication dans des conditions basales et en réponse à une variété d'agents qui induisent des lésions de l’ADN afin d'identifier les protéines qui assurent la progression des fourches de réplication.

Ces dernières années, nous nous sommes principalement intéressés aux mécanismes et aux fonctions de la compartimentalisation dans la réponse aux lésions de l'ADN. Les protéines impliquées dans la détection, la signalisation et la réparation des lésions de l'ADN s'accumulent généralement dans des sites nucléaires distincts, visualisés par microscopie sous forme de foyers nucléaires. Nous considérons ces foyers nucléaires comme des compartiments sans membrane qui contrôlent l'organisation spatio-temporelle des réponses aux lésions de l'ADN.

Notre modèle de travail est que le recrutement de protéines multivalentes au niveau des lésions de l'ADN nuclée l'assemblage des foyers de réparation. La formation de ces foyers est déclenchée par des modifications post-traductionnelles qui augmentent les interactions entre protéines. Ces interactions coopératives et réversibles favorisent la formation de réseaux protéiques de taille micrométrique qui remplissent les fonctions de compartiments subcellulaires. Par exemple, nous avons récemment découvert que la protéine d’échafaudage TOPBP1 forme des foyers nucléaires qui déclenchent l’activation de la voie de signalisation ATR/Chk1.

Nous combinons des approches de biologie moléculaire, de biochimie, d'optogénétique et de microscopie à haute résolution pour comprendre les mécanismes, l'organisation interne et les fonctions qui découlent spécifiquement de l'assemblage de compartiments sans membrane impliqués dans la réponse des cellules aux lésions de l’ADN.

PUBLICATIONS DE L'ÉQUIPE

An optogenetic proximity labeling approach to probe the composition of inducible biomolecular condensates in cultured cells.

Alghoul E, Basbous J, Constantinou A

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TopBP1 assembles nuclear condensates to switch on ATR signaling.

Frattini C, Promonet A, Alghoul E, Vidal-Eychenie S, Lamarque M, Blanchard MP, Urbach S, Basbous J, Constantinou A

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Dihydropyrimidinase protects from DNA replication stress caused by cytotoxic metabolites.

Basbous J, Aze A, Chaloin L, Lebdy R, Hodroj D, Ribeyre C, Larroque M, Shepard C, Kim B, Pruvost A, Moreaux J, Maiorano D, Mechali M, Constantinou A

A tumor suppressive DNA translocase named FANCM.

Basbous J, Constantinou A

Recruitment of ubiquitin-activating enzyme UBA1 to DNA by poly(ADP-ribose) promotes ATR signalling.

Kumbhar R, Vidal-Eychenié S, Kontopoulos DG, Larroque M, Larroque C, Basbous J, Kossida S, Ribeyre C, Constantinou A

Fanconi anemia FANCD2 and FANCI proteins regulate the nuclear dynamics of splicing factors

Moriel-Carretero, M., Ovejero, S., Gerus-Durand, M., Vryzas, D., Constantinou, A.

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Cancer-associated SF3B1 mutations affect alternative splicing by promoting alternative branchpoint usage

Alsafadi S, Houy A, Battistella A, Popova T, Wassef M, Henry E, Tirode F, Constantinou A, Piperno-Neumann S, Roman-Roman S, Dutertre M, Stern MH

Nascent DNA Proteomics Reveals a Chromatin Remodeler Required for Topoisomerase I Loading at Replication Forks

Ribeyre C, Zellweger R, Chauvin M, Bec N, Larroque C, Lopes M, Constantinou A

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DNA repair in diffuse large B-cell lymphoma: a molecular portrait

Bret C, Klein B, Cartron G, Schved JF, Constantinou A, Pasero P, Moreaux J.

A DNA repair pathway score predicts survival in human multiple myeloma: the potential for therapeutic strategy

Kassambara A, Gourzones-Dmitriev C, Sahota S, Rème T, Moreaux J, Goldschmidt H, Constantinou A, Pasero P, Hose D, Klein B

DNA structure-specific priming of ATR activation by DNA-PKcs

Vidal-Eychenié S, Décaillet C, Basbous J, Constantinou A.

FANCD2 Binds MCM Proteins and Controls Replisome Function upon Activation of S Phase Checkpoint Signaling.

Lossaint G, Larroque M, Ribeyre C, Bec N, Larroque C, Décaillet C, Gari K, Constantinou A.

Rescue of replication failure by Fanconi anaemia proteins.

Constantinou, A

PUBLICATIONS COMMUNES

Dihydropyrimidinase protects from DNA replication stress caused by cytotoxic metabolites.

Basbous J, Aze A, Chaloin L, Lebdy R, Hodroj D, Ribeyre C, Larroque M, Shepard C, Kim B, Pruvost A, Moreaux J, Maiorano D, Mechali M, Constantinou A
2019 - Nucleic Acids Res 31853544
Service porteur : Instabilité Génétique et Cancer

RECQ1 helicase is involved in replication stress survival and drug resistance in multiple myeloma

Viziteu E, Klein B, Basbous J, Lin YL, Hirtz C, Gourzones C, Tiers L, Bruyer A, Vincent L, Grandmougin C, Seckinger A, Goldschmidt H, Constantinou A, Pasero P, Hose D, Moreaux J.
2017 - Leukemia , 31, 10, 2104-2113 28186131
Service porteur : Maintien de l'intégrité du génome au cours de la réplication

Premature Activation of the SLX4 Complex by Vpr Promotes G2/M Arrest and Escape from Innate Immune Sensing

Laguette,N., Bregnard, C., Hue, P., Basbous, J., Yatim, A., Larroque, M., Kirchhoff, F., Constantinou, A., Sobhian, B., Benkirane, M.
2014 - CELL , 156, 1-2, 134-145 24412650
Service porteur : Virologie Moléculaire

DNA repair pathways in human multiple myeloma: Role in oncogenesis and potential targets for treatment.

Gourzones-Dmitriev C, Kassambara A, Sahota S, Rème T, Moreaux J, Bourquard P, Hose D, Pasero P, Constantinou A, Klein B.
2013 - Cell Cycle , 12, 17, 2760-2773 23966156
Service porteur : Maintien de l'intégrité du génome au cours de la réplication

KUMBHAR Ramhari
KUMBHAR Ramhari
University of Texas at Austin, USA
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PROMONET Alexy
PROMONET Alexy
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CHAUVIN Maëva
CHAUVIN Maëva
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GERUS-DURAND Marie
GERUS-DURAND Marie
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DUPIN Gaël
DUPIN Gaël
Pôle Emploi
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LARROQUE Marion
LARROQUE Marion
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VRYZAS Dimos
VRYZAS Dimos
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Sujet: Compartimentalisation des mécanismes de tolerance au stress réplicatif par les protéines de la voie FA/BRCA
Emile ALGHOUL
- Depuis le 4/11/2019
Encadrant: Angelos CONSTANTINOU - Co-encadrant: Jihane BASBOUS

Sujet: Cibler les foyers nucléaires TopBP1 induits par les dommages à l'ADN pour surmonter la résistance à la chimiothérapie dans le cancer colorectal
Laura MORANO
- Depuis le 4/12/2020
Encadrant: Angelos CONSTANTINOU

Future thèse (2022) financée par l’ANR:
Mécanismes, régulation et fonctions biologiques des condensats TopBP1