Instabilité Génétique et Cancer

Bases moléculaires de pathologies humaines

Les mécanismes de réparation de l'ADN sont essentiels pour la santé et la survie des organismes. Par conséquent, tous les organismes vivants ont développé divers mécanismes de réparation des lésions de l’ADN. Des défauts héréditaires des mécanismes de réparation de l’ADN sont la cause sous-jacente de maladies susceptibles de provoquer un cancer, comme l'anémie de Fanconi, une maladie caractérisée par une incapacité à réparer les pontages intercaténaires de l’ADN ainsi que les fourches de réplication bloquées. D’autre part, le remaniement métabolique associé à la carcinogenèse induit des lésions de l'ADN. Par conséquent, les cellules cancéreuses dépendent des réponses de la cellule aux lésions de l'ADN pour maintenir leur croissance en présence d'une charge élevée de lésions endogènes ainsi que durant la chimiothérapie.

Notre objectif est de comprendre les mécanismes biochimiques qui sous-tendent les réponses cellulaires aux lésions de l'ADN. Ces mécanismes sont déterminants pour la croissance tumorale et la résistance aux chimiothérapies. Ainsi, nous avons analysé systématiquement la composition protéique des sites de réplication dans des conditions basales et en réponse à une variété d'agents qui induisent des lésions de l’ADN afin d'identifier les protéines qui assurent la progression des fourches de réplication.

Ces dernières années, nous nous sommes principalement intéressés aux mécanismes et aux fonctions de la compartimentalisation dans la réponse aux lésions de l'ADN. Les protéines impliquées dans la détection, la signalisation et la réparation des lésions de l'ADN s'accumulent généralement dans des sites nucléaires distincts, visualisés par microscopie sous forme de foyers nucléaires. Nous considérons ces foyers nucléaires comme des compartiments sans membrane qui contrôlent l'organisation spatio-temporelle des réponses aux lésions de l'ADN.

Notre modèle de travail est que le recrutement de protéines multivalentes au niveau des lésions de l'ADN nuclée l'assemblage des foyers de réparation. La formation de ces foyers est déclenchée par des modifications post-traductionnelles qui augmentent les interactions entre protéines. Ces interactions coopératives et réversibles favorisent la formation de réseaux protéiques de taille micrométrique qui remplissent les fonctions de compartiments subcellulaires. Par exemple, nous avons récemment découvert que la protéine d’échafaudage TOPBP1 forme des foyers nucléaires qui déclenchent l’activation de la voie de signalisation ATR/Chk1.

Nous combinons des approches de biologie moléculaire, de biochimie, d'optogénétique et de microscopie à haute résolution pour comprendre les mécanismes, l'organisation interne et les fonctions qui découlent spécifiquement de l'assemblage de compartiments sans membrane impliqués dans la réponse des cellules aux lésions de l’ADN.

Jihane BASBOUS
Chercheur

0434359815
Angelos CONSTANTINOU
Chercheur

0434359814 / 0434359907
Dana HODROJ
Chercheur
Chercheur

0434359973
Tom Egger
Tom EGGER
IT

0434359973
Emile Alghoul
Emile ALGHOUL
Doctorant

0434359815
Elia Moarbess
Elia MOARBESS
Doctorant
Doctorant

0434359815
Laura Morano
Laura MORANO
Doctorant

0434359815
Zoé Feurer
Zoé FEURER
Stagiaire

0434359815

PUBLICATIONS DE L'ÉQUIPE

An optogenetic proximity labeling approach to probe the composition of inducible biomolecular condensates in cultured cells.

Alghoul E, Basbous J, Constantinou A

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TopBP1 assembles nuclear condensates to switch on ATR signaling.

Frattini C, Promonet A, Alghoul E, Vidal-Eychenie S, Lamarque M, Blanchard MP, Urbach S, Basbous J, Constantinou A

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Dihydropyrimidinase protects from DNA replication stress caused by cytotoxic metabolites.

Basbous J, Aze A, Chaloin L, Lebdy R, Hodroj D, Ribeyre C, Larroque M, Shepard C, Kim B, Pruvost A, Moreaux J, Maiorano D, Mechali M, Constantinou A


+ Instabilité Génétique et Cancer

Dihydropyrimidinase protects from DNA replication stress caused by cytotoxic metabolites.

Basbous J, Aze A, Chaloin L, Lebdy R, Hodroj D, Ribeyre C, Larroque M, Shepard C, Kim B, Pruvost A, Moreaux J, Maiorano D, Mechali M, Constantinou A


+ Instabilité Génétique et Cancer

A tumor suppressive DNA translocase named FANCM.

Basbous J, Constantinou A

RECQ1 helicase is involved in replication stress survival and drug resistance in multiple myeloma

Viziteu E, Klein B, Basbous J, Lin YL, Hirtz C, Gourzones C, Tiers L, Bruyer A, Vincent L, Grandmougin C, Seckinger A, Goldschmidt H, Constantinou A, Pasero P, Hose D, Moreaux J.


+ Maintien de l'intégrité du génome au cours de la réplication

Fanconi anemia FANCD2 and FANCI proteins regulate the nuclear dynamics of splicing factors

Moriel-Carretero, M., Ovejero, S., Gerus-Durand, M., Vryzas, D., Constantinou, A.

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Cancer-associated SF3B1 mutations affect alternative splicing by promoting alternative branchpoint usage

Alsafadi S, Houy A, Battistella A, Popova T, Wassef M, Henry E, Tirode F, Constantinou A, Piperno-Neumann S, Roman-Roman S, Dutertre M, Stern MH

Nascent DNA Proteomics Reveals a Chromatin Remodeler Required for Topoisomerase I Loading at Replication Forks

Ribeyre C, Zellweger R, Chauvin M, Bec N, Larroque C, Lopes M, Constantinou A

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Premature Activation of the SLX4 Complex by Vpr Promotes G2/M Arrest and Escape from Innate Immune Sensing

Laguette,N., Bregnard, C., Hue, P., Basbous, J., Yatim, A., Larroque, M., Kirchhoff, F., Constantinou, A., Sobhian, B., Benkirane, M.


+ Virologie Moléculaire

+ Bases Moléculaires de l’Inflammation

DNA structure-specific priming of ATR activation by DNA-PKcs

Vidal-Eychenié S, Décaillet C, Basbous J, Constantinou A.

FANCD2 Binds MCM Proteins and Controls Replisome Function upon Activation of S Phase Checkpoint Signaling.

Lossaint G, Larroque M, Ribeyre C, Bec N, Larroque C, Décaillet C, Gari K, Constantinou A.

Rescue of replication failure by Fanconi anaemia proteins.

Constantinou, A

KUMBHAR Ramhari
KUMBHAR Ramhari
University of Texas at Austin, USA
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PROMONET Alexy
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CHAUVIN Maëva
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GERUS-DURAND Marie
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NASSOUR Elie
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ZADDAM Walid
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FRATTINI Camilla
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DUPIN Gaël
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Pôle Emploi
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PATOUILLARD Julie
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LAMARQUE Marie
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HADDAD Eugenia
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HERAULT Florian
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LARROQUE Marion
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KASSOUF Toufic
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REBILLARD Pauline
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VRYZAS Dimos
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HOGEDE Alexandra
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AMMAR Josiane
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Sujet: Compartimentalisation des mécanismes de tolerance au stress réplicatif par les protéines de la voie FA/BRCA
Emile ALGHOUL
- Depuis le 4/11/2019
Encadrant: Angelos CONSTANTINOU - Co-encadrant: Jihane BASBOUS

Sujet: Cibler les foyers nucléaires TopBP1 induits par les dommages à l'ADN pour surmonter la résistance à la chimiothérapie dans le cancer colorectal
Laura MORANO
- Depuis le 4/12/2020
Encadrant: Angelos CONSTANTINOU

Future thèse (2022) financée par l’ANR:
Mécanismes, régulation et fonctions biologiques des condensats TopBP1