Projet : Caractérisation moléculaire de l’inhibition de la réplication dépendante du checkpoint en réponse aux dommages à l’ADN induits par la camptothécine

Contexte

La chimiothérapie est le traitement standard pour un large éventail de cancers. Les dérivés de la camptothécine, un inhibiteur de l’enzyme Topoisomérase I, ont contribué au traitement de nombreux patients dans le monde, atteints de cancers du côlon et d'autres tumeurs solides, notamment le cancer du poumon, les cancers du pancréas et des voies biliaires, le cancer gastrique et du col de l’utérus, ainsi que des tumeurs cérébrales. Malgré les réponses initiales, une résistance émerge invariablement et la plupart des patients meurent des suites d'un cancer résistant à la chimiothérapie. Il a été décrit récemment que la chimiothérapie combinant un dérivé de la camptothécine et un inhibiteur du contrôle du cycle cellulaire constitue une stratégie prometteuse pour empêcher les cellules cancéreuses d'acquérir une résistance au traitement. Le mécanisme moléculaire à la base de ce traitement n’est pas connu à ce jour. Malgré les résultats encourageants obtenus lors des premiers essais cliniques, il serait judicieux de mieux comprendre le mécanisme d’action de ce traitement afin de mieux maitriser son utilisation et d’anticiper ses potentiels effets adverses.

Résumé de la recherche

Le projet proposé vise à comprendre la base moléculaire sous-jacente au traitement des patients cancéreux avec des inhibiteurs dérivés de la camptothécine combinés à des inhibiteurs d'ATR, une protéine ayant un rôle central dans le contrôle du cycle cellulaire. Il est connu qu’ATR joue un rôle important dans la régulation de la réplication de l’ADN lors de la division cellulaire. Grâce au modèle cellulaire de la levure Saccharomyces cerevisiae, nous pouvons étudier la dynamique de la réplication de l’ADN au niveau moléculaire en réponse à la camptothécine dans des cellules ayant perdu le contrôle du cycle cellulaire. De plus, ce projet de recherche vise à anticiper de nouveaux mécanismes de résistance à ce traitement combiné en proposant une recherche des facteurs permettant aux cellules cancéreuses d’échapper à la mort cellulaire. Les résultats obtenus seront extrapolés aux modèles cellulaires humains et à la recherche translationnelle dans un futur proche afin de développer de nouvelles stratégies anti-cancer.

Enjeux en matière de cancérologie et de santé publique

Nous pensons que les bénéfices de ce projet de recherche permettront d'améliorer les traitements chimiothérapeutiques à base de dérivés de camptothécine seuls et en combinaison avec des inhibiteurs du contrôle du cycle cellulaire. Il ouvrira également de nouvelles directions de recherche grâce à l'identification de nouveaux candidats requis pour la résistance à la camptothécine. Enfin, il enrichira nos connaissances sur le processus fondamental de la réplication de l'ADN, dont la dérégulation est un élément déclencheur du développement de la plupart des cancers.