Projet : Le rôle des éléments régulateurs distaux dans la régulation de l'épissage alternatif

L'épissage alternatif (EA) est un processus hautement régulé qui est essentiel pour créer la diversité protéique nécessaire à la spécification correcte du type cellulaire. La dérégulation des programmes d’EA peut entraîner un dysfonctionnement cellulaire, des problèmes de développement et des maladies telles que le cancer. Comprendre la manière dont l'épissage alternatif est régulé au cours du développement et de la maladie est donc de la plus haute importance.

Des avancées récentes dans le domaine ont montré que, non seulement la régulation de l'EA repose sur le recrutement de divers facteurs d'épissage à l'ARN pré-messager, mais aussi sur d'autres phénomènes tels que la vitesse d'élongation de l'ARN polymérase II, les modifications post-traductionnelles des histones ou les longs ARN non-codants. Sur la base de découvertes récentes selon lesquelles des exons épissés alternativement peuvent interagir physiquement avec des régions génomiques distantes par le biais d'une boucle tridimensionnelle de la chromatine, nous émettons l'hypothèse que les éléments régulateurs distaux (DRE) jouent également un rôle essentiel dans l'établissement et le maintien de programmes d'épissage alternatif spécifiques au type cellulaire. À cette fin, dans le cadre d'un projet en cours initié dans le laboratoire Luco (https://institut-curie.org/team/luco ), nous étudions l'effet de l'activité des DRE sur la régulation de l’EA lors de la transition épithélialo-mésenchymateuse (EMT), un processus physiologique important impliqué dans les métastases tumorales et la récidive du cancer. À l'aide d'études à l'échelle du génome, Marie-Sarah Cabrillac (doctorante)* et Andrew Oldfield (chef d'équipe) ont cartographié et lié physiquement des DRE actifs à des régions intragéniques de gènes épissés alternativement au cours de l'EMT dans des cellules épithéliales mammaires humaines. Nous employons maintenant une approche candidat-centrique pour démêler les multiples processus par lesquels l'activation ou la désactivation du DRE peut réguler les schémas d'épissage type-cellulaire-spécifiques afin de découvrir de nouveaux régulateurs recrutés au DRE et impliqués dans le processus d'épissage alternatif.

Comme objectif à long terme, ce projet vise à établir un lien fonctionnel direct entre l'activité de DREs et l’EA au cours du développement, avec l'ambition ultime de pouvoir modifier les modèles d'épissage alternatifs par la régulation des DREs. Cette étude produira des résultats qui devraient avoir des implications importantes pour la compréhension de la façon dont les programmes d'épissage spécifiques au cancer sont établis et maintenus et ont le potentiel de découvrir des cibles innovantes pour inverser l'EMT et ainsi réduire les métastases tumorales et la progression du cancer.

*Marie-Sarah Cabrillac : doctorante du laboratoire Luco, co-encadrée par Andrew Oldfield et Bernd Schuttengruber.