Integrative Analysis Reveals Histone Demethylase LSD1 Promotes RNA Polymerase II Pausing
Kim HJ, Li P, Kim T, Oldfield AJ, Zheng X, Yang P.
Biologie des éléments régulateurs distaux
L'identité cellulaire est acquise, en grande majorité, grâce à des patterns d'expression génique spécifiques. Tandis que les promoteurs géniques sont suffisants pour établir une expression basale, les éléments régulateurs distaux (DRE), tels que les enhancers, régulent le contrôle spatio-temporel de l'expression génique. Ces éléments régulateurs clés sont des facteurs essentiels au cours du développement et de la maladie. D’ailleurs, leur importance dans la détermination de l'identité cellulaire implique qu'ils peuvent être détournés, conduisant à une réorganisation du transcriptome et à la mise en place de programmes cellulaires néfastes, tels que le cancer. Par conséquent, identifier les acteurs et comprendre les mécanismes qui conduisent à l'activation des enhancers lors des changements d'identité cellulaire est impératif si nous voulons prévenir de tels phénomènes.
Afin de comprendre comment les DREs type-cellulaire-spécifiques jouent un rôle essentiel lors des transitions d'identité cellulaire, nous utilisons un modèle dynamique de reprogrammation cellulaire : la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT).
Environ 90 % de tous les cancers humains sont d'origine épithéliale (carcinomes). Les cellules épithéliales forment des monocouches de cellules étroitement liées et hautement différenciées avec peu de potentiel invasif. Il a été proposé que les cellules épithéliales malignes acquièrent des propriétés migratrices, invasives et de cellules souches grâce à un processus de reprogrammation cellulaire bien régulé, l'EMT. Au cours de ce processus, les cellules épithéliales acquièrent un phénotype moins différencié, plus résistant à l'apoptose et plus mobile qui permet aux cellules de pénétrer dans les vaisseaux sanguins ou lymphatiques pour coloniser des organes distants, entraînant des métastases tumorales. L'EMT est également un phénomène réversible à travers la transition mésenchymato-épithéliale (MET), censée affecter les cellules cancéreuses en circulation lorsqu'elles atteignent une niche métastatique souhaitable pour développer des tumeurs secondaires. Notamment, l'EMT a également été suggérée comme une source importante de cellules souches cancéreuses qui pourraient être responsables de la réapparition, après de longues périodes de rémission, de cellules tumorales dormantes métastasées et résistantes au traitement.
Notre équipe utilise des méthodes de pointe à la fois à l'échelle du génome et locus-spécifiques pour disséquer fonctionnellement les éléments régulateurs distaux et mieux comprendre toutes les façons dont ces unités régulatrices distantes et non codantes peuvent affecter la régulation des gènes et l'identité cellulaire dans son ensemble.
Publications de l'équipe
SETDB1/NSD-dependent H3K9me3/H3K36me3 dual heterochromatin maintains gene expression profiles by bookmarking poised enhancers.
Barral A, Pozo G, Ducrot L, Papadopoulos GL, Sauzet S, Oldfield AJ, Cavalli G, Déjardin J.
Histone marks regulate the epithelial-to-mesenchymal transition via alternative splicing.
Segelle A, Núñez-Álvarez Y, Oldfield AJ, Webb KM, Voigt P, Luco RF.
Decoding the function of bivalent chromatin in development and cancer.
Kumar D, Cinghu S, Oldfield AJ, Yang P, Jothi R.
NF-Y controls fidelity of transcription initiation at gene promoters through maintenance of the nucleosome-depleted region.
Oldfield AJ*, Henriques T, Kumar D, Burkholder AB, Cinghu S, Paulet D, Bennett BD, Yang P, Scruggs BS, Lavender CA, Rivals E, Adelman K*, Jothi R*.
Multi-omic Profiling Reveals Dynamics of the Phased Progression of Pluripotency.
Yang P, Humphrey SJ, Cinghu S, Pathania R, Oldfield AJ, Kumar D, Perera D, Yang JYH, James DE, Mann M, Jothi R.
Intragenic Enhancers Attenuate Host Gene Expression
Cinghu S, Yang P, Kosak JP, Conway AE, Kumar D, Oldfield AJ, Adelman K, Jothi R.
A prominent and conserved role for YY1 in Xist transcriptional activation.
Makhlouf M*, Ouimette JF*, Oldfield A*, Navarro P, Neuillet D, Rougeulle C.
Histone-fold domain protein NF-Y promotes chromatin accessibility for cell type-specific master transcription factors.
Oldfield AJ, Yang P, Conway AE, Cinghu S, Freudenberg JM, Yellaboina S, Jothi R.
Integrative framework for identification of key cell identity genes uncovers determinants of ES cell identity and homeostasis
Cinghu S, Yellaboina S, Freudenberg JM, Ghosh S, Zheng X, Oldfield AJ, Lackford BL, Zaykin DV, Hu G, Jothi R.