Biologie des éléments régulateurs distaux

Dynamique du génome

L'identité cellulaire est acquise, en grande majorité, grâce à des patterns d'expression génique spécifiques. Tandis que les promoteurs géniques sont suffisants pour établir une expression basale, les éléments régulateurs distaux (DRE), tels que les enhancers, régulent le contrôle spatio-temporel de l'expression génique. Ces éléments régulateurs clés sont des facteurs essentiels au cours du développement et de la maladie. D’ailleurs, leur importance dans la détermination de l'identité cellulaire implique qu'ils peuvent être détournés, conduisant à une réorganisation du transcriptome et à la mise en place de programmes cellulaires néfastes, tels que le cancer. Par conséquent, identifier les acteurs et comprendre les mécanismes qui conduisent à l'activation des enhancers lors des changements d'identité cellulaire est impératif si nous voulons prévenir de tels phénomènes.

Afin de comprendre comment les DREs type-cellulaire-spécifiques jouent un rôle essentiel lors des transitions d'identité cellulaire, nous utilisons un modèle dynamique de reprogrammation cellulaire : la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT).

Environ 90 % de tous les cancers humains sont d'origine épithéliale (carcinomes). Les cellules épithéliales forment des monocouches de cellules étroitement liées et hautement différenciées avec peu de potentiel invasif. Il a été proposé que les cellules épithéliales malignes acquièrent des propriétés migratrices, invasives et de cellules souches grâce à un processus de reprogrammation cellulaire bien régulé, l'EMT. Au cours de ce processus, les cellules épithéliales acquièrent un phénotype moins différencié, plus résistant à l'apoptose et plus mobile qui permet aux cellules de pénétrer dans les vaisseaux sanguins ou lymphatiques pour coloniser des organes distants, entraînant des métastases tumorales. L'EMT est également un phénomène réversible à travers la transition mésenchymato-épithéliale (MET), censée affecter les cellules cancéreuses en circulation lorsqu'elles atteignent une niche métastatique souhaitable pour développer des tumeurs secondaires. Notamment, l'EMT a également été suggérée comme une source importante de cellules souches cancéreuses qui pourraient être responsables de la réapparition, après de longues périodes de rémission, de cellules tumorales dormantes métastasées et résistantes au traitement.

Notre équipe utilise des méthodes de pointe à la fois à l'échelle du génome et locus-spécifiques pour disséquer fonctionnellement les éléments régulateurs distaux et mieux comprendre toutes les façons dont ces unités régulatrices distantes et non codantes peuvent affecter la régulation des gènes et l'identité cellulaire dans son ensemble.

Andrew OLDFIELD
rattaché à la direction
Chercheur

0434359912
Marie-Sarah CABRILLAC
Doctorant

0434359912

Publications de l'équipe

Integrative Analysis Reveals Histone Demethylase LSD1 Promotes RNA Polymerase II Pausing

Kim HJ, Li P, Kim T, Oldfield AJ, Zheng X, Yang P.

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IRFinder-S: a comprehensive suite to discover and explore intron retention.

Lorenzi C, Barriere S, Arnold K, Luco RF, Oldfield AJ, Ritchie W.

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Kumar D, Cinghu S, Oldfield AJ, Yang P, Jothi R.

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Transcriptional network dynamics during the progression of pluripotency revealed by integrative statistical learning.

Kim HJ, Osteil P, Humphrey SJ, Cinghu S, Oldfield AJ, Patrick E, Wilkie EE, Peng G, Suo S, Jothi R, Tam PPL, Yang P.

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Oldfield AJ*, Henriques T, Kumar D, Burkholder AB, Cinghu S, Paulet D, Bennett BD, Yang P, Scruggs BS, Lavender CA, Rivals E, Adelman K*, Jothi R*.

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Multi-omic Profiling Reveals Dynamics of the Phased Progression of Pluripotency.

Yang P, Humphrey SJ, Cinghu S, Pathania R, Oldfield AJ, Kumar D, Perera D, Yang JYH, James DE, Mann M, Jothi R.

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Intragenic Enhancers Attenuate Host Gene Expression

Cinghu S, Yang P, Kosak JP, Conway AE, Kumar D, Oldfield AJ, Adelman K, Jothi R.

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Integrative analysis identifies co-dependent gene expression regulation of BRG1 and CHD7 at distal regulatory sites in embryonic stem cells.

Yang P, Oldfield A, Kim T, Yang A, Yang JYH, Ho JWK.

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A prominent and conserved role for YY1 in Xist transcriptional activation.

Makhlouf M*, Ouimette JF*, Oldfield A*, Navarro P, Neuillet D, Rougeulle C.

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Oldfield AJ, Yang P, Conway AE, Cinghu S, Freudenberg JM, Yellaboina S, Jothi R.

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Integrative framework for identification of key cell identity genes uncovers determinants of ES cell identity and homeostasis

Cinghu S, Yellaboina S, Freudenberg JM, Ghosh S, Zheng X, Oldfield AJ, Lackford BL, Zaykin DV, Hu G, Jothi R.

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Molecular coupling of Tsix regulation and pluripotency.

Navarro P, Oldfield A, Legoupi J, Festuccia N, Dubois A, Attia M, Schoorlemmer J, Rougeulle C, Chambers I, Avner P.

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The central role of PDR1 in the foundation of yeast drug resistance.

Fardeau V, Lelandais G, Oldfield A, Salin HN, Lemoine S, Garcia M, Tanty V, Le Crom S, Jacq C, Devaux F.

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